心不全患者において，LCZ696（ネプリライシン阻害＋アンジオテンシンⅡ受容体阻害）がACE阻害薬にくらべて予後を20％改善
いろいろと評判の悪いノバルティスですが、このLCZ696という薬は面白いです。以下は、欧州心臓病学会（ESC）学術集会2014の学会レポートの抜粋です。
LCZ696による大幅な予後改善作用が示されたことにより，今春試験が早期終了となったPARADIGM HFの結果がHot LineⅠで発表された。
同試験は心不全患者（NYHA心機能分類Ⅱ～Ⅳ，左室駆出率≦40％）8,442例を，新規心不全治療薬LCZ696 200mg 1日2回またはACE阻害薬エナラプリル10mg 1日2回投与する群に無作為割り付けして，心血管死または心不全による入院（一次エンドポイント）の発生率を比較。追跡27ヵ月（中央値）の時点でLCZ696群で明らかな優越性が認められたため早期終了となった。
おもなエンドポイント発生率は以下のとおり。
■心血管死または心不全による入院（一次エンドポイント）
LCZ696群914例（21.8％） vs エナラプリル群1,117例（26.5％），ハザード比（HR）0.80（95％信頼区間［CI］0.73～0.87，P＜0.001）
■全死亡
LCZ696群711例（17.0％） vs エナラプリル群835例（19.8％），HR 0.84（95％CI 0.76～0.93，P＜0.001）
■心血管死
LCZ696群558例（13.3％） vs エナラプリル群693例（16.5％），HR 0.80（95％CI 0.71～0.89，P＜0.001）
LCZ696群のほうが症候性低血圧（14％ vs 9.2％，P＜0.001）や重症ではない血管浮腫の発生率が高かったが，有害イベントにより治療を中止した割合も低かった（10.7％ vs 12.3％，P＝0.03）。
発表者のMilton Packer氏は「慢性心不全患者のこれからの治療を変える，極めて強力で説得力のある結果だ。LCZ696が予後に対してこのような優位性をもつなら，同薬が入手可能になった後，あえてACE阻害薬やARBなどの既存薬が処方されることはなくなるだろう。」と述べた。
論文はNew England Journalに掲載されています。タイトルは、”Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure”です（論文をみる）。
LCZ696は、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬バルサルタン（あのディオバン®）と、ネプリライシン阻害剤との合剤です。ネプリライシンは、ANPやBNPなどのナトリウム利尿ペプチドやβアミロイドを分解する生体内に広く分布する膜タンパク質です。
心不全のマーカーとして知られているBNPは、心筋のストレスにより心室から分泌され、ナトリウムを身体から排泄し、血管を拡張させて血圧を下げることにより、心臓の負荷を軽減することが知られています。
ネプリライシンを阻害すると、心不全状態に反応して分泌されたBNPが増えるため、上記の理由で心臓負荷の軽減が期待されるのですが、脳ではβアミロイドが分解されないためにアルツハイマーのリスクが高まる恐れがあります。しかし、LCZ696に含まれるネプリライシン阻害薬sacubitrilは血液脳関門を越えにくい（脳へ移行しにくい）ため、そのようなリスクは低いとされています。
バルサルタン（ディオバン®）などのARBや今回LCZ696と比較されたエナラプリル（レニベース®）などのACE阻害薬によるレニン・アンジオテンシン系の抑制は、血圧を下げ、心筋のリモデリングを抑制することで、心不全を改善します。ARBとACE阻害薬の心不全改善効果にはほとんど差はありません。
今回の研究では、ARBとネプリライシン阻害薬の合剤は、ACE阻害薬単独よりも予後を20%も改善したということが報告されています。これは、これまで長い間、ARBとACE阻害薬がスタンダードであった心不全治療を一変させる可能性を示唆しています。だから、記事にあるように、共著者John McMurray氏も「驚くべき結果であり，心不全患者にとって本当のブレイクスルーだ」と言っているのでしょう。
また、ビジネスとして考えても、単独のネプリライシン阻害薬がマーケットに出るまでは、心不全治療市場はLCZ696の独壇場になる可能性を示唆しています。世界中が高齢化を迎え、心不全人口の著しい増加が予想される状況を考えると、LCZ696がノバルティスの期待の星であることは疑いがありません。ディオバン®復活の可能性は高いと思います。
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