多部位での塩基配列決定によって明らかにされた腫瘍内の遺伝学的不均一性と分岐進化

Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing

以下は、論文要約の抜粋です。

背景：腫瘍内不均一性は、腫瘍の進化と適応を助長させる可能性があり、1箇所からの腫瘍生検に依存するオーダーメイド治療戦略を妨げるかもしれない。

方法：腫瘍内での遺伝学的不均一性を調べるため、原発性腎癌とその転移部位からの多くのサンプルについて、エクソームDNA配列、染色体異常、倍数性を解析した。さらに、これらの遺伝学的不均一性がもたらす結果について、免疫組織化学的解析、変異機能解析、mRNA発現プロファイリングを行った。

結果：系統樹的解析を行った結果、腫瘍が分岐進化的な増殖をしたことが明らかになった。腫瘍内不均一性は、mTORキナーゼの自己阻害ドメイン内の変異に認められ、in vivoでのS6と4EBPのリン酸化や、in vitroではmTORキナーゼ活性の構成的活性化をひきおこした。不均一性は、複数の腫瘍抑制遺伝子変異で認められた。具体低には、SETD2、PTEN、KDM5Cは、部位によって異なる不活性化変異を起こしていた。また、予後良好と予後不良を示す遺伝子発現シグネチャーが、同一腫瘍の異なる部位で検出された。アレル組成と倍数性のプロファイリング解析によっても、多くのサンプルにおいて分岐したアレル不均衡プロファイルや倍数性の不均一性が認められ、広範な腫瘍内不均一性が明らかとなった。

結論：腫瘍内の遺伝学的不均一性は、1個の腫瘍生検サンプルから推測される腫瘍ゲノミクスの全体像の過小評価をもたらす可能性があり、オーダーメイド医療などにおいて大きな問題になる可能性がある。腫瘍内の遺伝学的不均一性は、発現するタンパク質機能も不均一になることを意味しており、腫瘍の適応による生存とダーウィン淘汰による治療失敗の原因になるかもしれない。

3月2日の関連記事で、髄芽腫の原発腫瘍と転移腫瘍はゲノムが異なり、原発巣のごく一部のクローンが転移能を獲得して播種することを報告した論文を紹介しました（記事をみる）。本論文は、がんの転移部位によってゲノムが異なり、「進化するしながら転移する」あるいは「転移しながら進化する」ことを報告しています。

本論文によると、同一個体の腎がんにおいて、原発部位および、腎臓の近く、胸壁、肺などの転移部位からバイオプシーによって得られた種々のサンプルの全エクソーム配列を決定したところ、1つの部位でしか認められない遺伝子変異が全体の2/3も存在することが明らかになりました。

これだけだと、「ああそうか」という感じですが、予後良好を示唆する遺伝子プロファイルと予後不良を示唆する遺伝子プロファイルが同一個体の異なる部位から得られたそうです。これは、腫瘍の一部をとって変異や倍数性などを調べれば、それに対応した分子標的治療ができるだろうという楽観的な見通しを否定するものです。

また、PTENやSETD2などのがん抑制遺伝子の変異が部位によって異なること（フレームシフトとミスセンス変異など）も新しくわかりました。これらの事実は、腫瘍が進化することの証拠であり、進化とともにがん細胞のエピジェネティクスやシグナル伝達の変化がおこっていることを示しています。メカニズムは違いますが、何となく抗生物質と耐性菌の出現に似ているような気がします。