特定のマクロファージはがん化学療法を邪魔する

以下は、記事の抜粋です。

化学療法に対する腫瘍の耐性は、がん治療の大きな障害である。マクロファージは、しばしば大量に腫瘍内に浸潤するが、今回の研究によってこのマクロファージが腫瘍の化学療法薬耐性獲得を促進しているらしいことがわかった。

腫瘍組織には多くのマクロファージや好中球などの免疫細胞が浸潤している。当初これらの免疫細胞はがんと戦っていると思われていたが、まったく逆の証拠が得られつつある。今回、Cancer Discoveryに掲載されたDeNardoらの論文では、マクロファージが化学療法に対する腫瘍の耐性を増強することが報告された。

研究者らは、外科的に切除したヒト乳がん組織の免疫細胞を調べた結果、tumour-associated macrophages (TAMs)が多く、細胞障害性T細胞が少ない場合には、腫瘍が再発するリスクが高く、乳がんによる死亡が多いこと、さらに術前の化学療法に対する反応性も低いことを明らかにした。

化学療法薬が腫瘍細胞を刺激してCSF1 (colony stimulating factor)というタンパク質を遊離させることが、この現象の理由かもしれない。実際、マウス乳腺腫瘍において、化学療法薬は腫瘍細胞におけるCSF1の発現を増やす。その結果、CSF1受容体を発現した多くのマクロファージが腫瘍に集まってくる。

下図のように、CSF1受容体をブロックしてマクロファージが集まるのを薬理学的に阻害すると、化学療法薬パクリタキセルの腫瘍増殖抑制効果が著明に改善された。また、マウスでCSF1受容体をブロックすると、血管から遠いTAMの腫瘍浸潤が選択的に抑制された。これらの結果から、血管から遠いTAMが特異的に腫瘍を化学療法から守っているのではないかと思われる。この結果は、TAMsが1種類ではなく、多種類の細胞から成り立っていることも示唆している。

本研究は、乳がん組織に浸潤する免疫細胞の化学療法耐性や患者予後における意義を明らかにした。今後は、TAMあるいはTAMサブセットを制御する薬物の開発が重要だと思われる。

元論文のタイトルは、”Leukocyte Complexity Predicts Breast Cancer Survival and Functionally Regulates Response to Chemotherapy”です（論文をみる）。乳がんに浸潤したマクロファージが、どういうメカニズムで化学療法薬の効果を邪魔するのかについては良くわかりませんでしたが、現象がはっきりしていて面白いと思いました。

CSF1は、サイトカインの1種で、上記のようにマクロファージの増殖、分化などを制御します。CSF1は、チロシンキナーゼであるCSF1受容体に結合します。インターロイキン34も同じ受容体に結合します。これらのリガンドが結合すると、受容体は他のチロシンキナーゼと同様、オリゴマー化、トランスリン酸化されて活性化されます。臨床的な話題としては、骨髄単球性白血病でCSF1受容体の変異が報告されています。

論文ではCSF1シグナルを阻害するために、CSF1の中和抗体あるいは、CSF1受容体阻害薬PLX3397（cKITも阻害する）を用いています。第一三共の発表によると、同社はPLX3397の開発元であるPlexxikon 社（本社：米国カリフォルニア州バークレー）を買収したようです（発表をみる）。今年3月1日の発表ですが、これによると、PLX3397は転移性乳がんに対して、第Ⅰ相試験実施中です。本論文をみると、PLX3397とパクリタキセルの併用効果はかなり期待できそうです。

また、PLX3397はアルツハイマー病のマウスモデルの脳で活性化されたミクログリアを著明に減少させ、学習能力を改善したという報告もあります（ニュースをみる）。

Plexxikon 社は、BRAF阻害薬PLX4032でも頑張っています（記事をみる）。第一三共がこの調子だと、日本の製薬企業は、ベンチャーに研究を任せ、CROに開発を任せた「薬の商社」になってしまうかもしれないと思いました。