STAT1 Mutations in Autosomal Dominant Chronic Mucocutaneous Candidiasis
以下は、論文要約の抜粋です。
背景：慢性粘膜皮膚カンジダ症（CMC）は、皮膚、爪、粘膜のカンジダ感染に対する高感受性を特徴とする。常染色体劣性CMCと自己免疫性を示す患者は、自己免疫調節因子AIREに変異を有する。常染色体優性CMCの原因は不明でだった。
方法：5家系14例の常染色体優性CMC患者の末梢血単核細胞をさまざまな組み合わせの刺激物質と共に培養し、免疫シグナルを伝達する複数の経路を調べた結果、遺伝子異常の可能性が高い遺伝子100個が選ばれた。アレイによる変異スクリーニングの後、次世代シーケンサーによって変異を同定した。
結果：有病患者由来の単核細胞は、インターフェロン-γ、インターロイキン-17、インターロイキン-22の産生が低く、インターロイキン-12受容体とインターロイキン-23受容体シグナル伝達経路内の異常を示唆していた。研究者らは、患者のSTAT1のcoiled-coil (CC)領域をコードするDNA配列に、ヘテロなミスセンス変異を同定した。これらの変異は、1型と17型のヘルパーT細胞（Th1、Th17）の反応異常を起こした。
結論：STAT1のCC領域の変異は常染色体優性CMCの原因で、Th1とTh17の反応異常をひきおこし、それが真菌感染に対する感受性の増加を説明するかもしれない。
CMCは散在性と遺伝性とがあり、遺伝性のものには常染色体劣性遺伝と常染色体優性遺伝のものがあります。１歳までに発症することが多く、粘膜病変としては口内だけでなく、食道を含む消化管に高度のカンジダ感染症を伴うこともあります。抗真菌薬の局所・全身投与が治療の主体ですが、最近の抗真菌薬の開発により感染コントロールが改善してきているそうです。また、AIRE遺伝子変異によるものでも、Th17細胞が産生する種々のサイトカインの低下がみられるそうです（説明をみる）。
STAT1欠損マウスにおいてはウイルス感染ヘの感受性の増大、腫瘍進行の増加等は観察されますが、リンパ球系の細胞の分化やインターフェロンによるB細胞のアポトーシスにも影響がないことが明らかにされています（説明をみる）。
また、本論文の記載によると、STAT1のSH2ドメインやDNA結合ドメインにおける変異は、インターフェロン-γやインターロイキン-1型受容体を介する経路の異常をおこし、ウイルスや結核菌などの抗酸菌に対する易感染性をひき起こすことが知られているそうです。また、CCドメインにおける変異は、STAT1タンパク質量や2量体化に影響する事が報告されていますが、本論文でみつけられた変異ではTh1とTh17の反応が特異的にやられていることから、STAT1とSTAT3やSTAT4の結合に異常が生じるのではないかということです。優性遺伝になる理由はわかりませんでした。
今回の症例では、ウイルスや抗酸菌に対する感受性は正常でしたが、自己免疫疾患、甲状腺機能低下、食道がんなどの発症が認められたそうです。これらとSTATシグナルをつなぐメカニズムを明らかにすることが今後の課題だと思われます。なぜ真菌に対する感受性だけが高くなるのかも知りたいと思いました。
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