インクリシランによる異型接合性家族性高コレステロール血症の治療
New England Journal of Medicineに掲載されたPCSK9を標的とする低分子干渉RNA（siRNA）を用いた治療報告です。驚いたことに、PCSK9に対するモノクローナル抗体よりも間をあけた年2回の投与で十分な治療効果が得られています。以下は、論文の要約です。
背景
家族性高コレステロール血症は、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールのレベルの上昇と、早期アテローム性動脈硬化症のリスクの増加を特徴とします。proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 （PCSK9）に対するモノクローナル抗体は、LDLコレステロール値を50％以上低下させることが示されていますが、2〜4週間ごとに投与する必要があります。第Ⅱ相の臨床試験では、低分子干渉RNAであるinclisiranを年2回注射すると、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の成人のPCSK9の肝合成を阻害することが示されました。
方法
この第Ⅲ相の二重盲検試験では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の成人482人を1：1の比率でランダムに割り当て、1日目、90日目、270日目、および450日目にinclisiranナトリウム（300 mgの用量）または対応するプラセボを皮下注射しました。2つの主要なエンドポイントは、510日目のLDLコレステロールレベルのベースラインからの変化率と、90日目から540日目のLDLコレステロールレベルのベースラインからの時間調整後の変化率でした。
結果
患者の年齢の中央値は56歳で、47％が男性でした。LDLコレステロールの平均ベースラインレベルは、153 mg/dlでした。510日目に、LDL値の変化率は、inclisiran群で39.7％の減少、一方プラセボ群では8.2％の増加で、群間差が-47.9％でした。90日目から540日目までのLDL値の時間平均％変化は、inclisiran群で38.1％の減少、プラセボ群では6.2％の増加でした。群間差は-44.3％。家族性高コレステロール血症のすべての遺伝子型で、LDL値が大幅に低下しました。有害事象と重篤な有害事象は2つのグループでほぼ同じでした。
結論
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の成人では、インクリシランを投与された患者のプラセボを投与された患者よりも有意に低いレベルのLDLコレステロールであり、投与頻度は少なく、安全性プロファイルは許容範囲でした。
siRNAは、一度デザインが決まれば、モノクローナル抗体よりもはるかに簡単に大量生産が可能だと思います。今後は、PCSK9だけではなく、抗体医薬に変わってがん遺伝子などの活性を抑制するために使われるようになるかもしれません。
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