実験薬が前臨床研究でアルツハイマー病を効果的に治療
以下は、記事の抜粋です。
ALS試験中の薬剤NU-9は、脳細胞内の毒性タンパク質の蓄積を防ぎ、炎症を軽減し、動物モデルにおける記憶力を改善することで、アルツハイマー病の治療に有望であることが示されており、複数の神経変性疾患の治療への道を開く可能性があります。
NU-9 は、さまざまな神経変性疾患に共通する根本的メカニズムを標的としています。
ノースウェスタン大学の新たな研究によると、米国食品医薬品局（FDA）により筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療における臨床試験用に承認されている実験的小分子薬NU-9が、アルツハイマー病の動物モデルにおけるニューロンの健康も改善すると報告されている。
ALSとアルツハイマー病はどちらも、脳機能を障害するミスフォールドタンパク質の蓄積を伴います。疾患特異的な症状を標的とする治療法とは異なり、NU-9は神経変性に寄与する根本的な細胞メカニズムに作用します。これらの知見は、NU-9が共通の病態プロセスを持つ複数の神経変性疾患に有効である可能性を示唆しています。
NU-9を発明したノースウェスタン大学のシルバーマン氏らの論文では、細胞培養と小規模マウス実験において、この薬剤の有効性が実証されています。氏は、「マウスにおける上位運動ニューロンの機能は、ヒトにおける機能とほぼ同じですから、NU-9は効果があるはずです。」と話す。
本研究の共同責任著者であるクライン氏は、「私たちが証明したのは、全く異なる2つの疾患において、全く異なる2つのタンパク質に同じメカニズムが作用しているということです。どちらの疾患でも、細胞は毒性タンパク質の蓄積に悩まされています。これらのタンパク質を除去し、クラスター化を防ぐ共通のメカニズムが存在するようです。NU-9は、細胞を救う経路を救っているのです。非常に刺激的です。」
科学的および商業的背景
シルバーマン氏は、線維筋痛症、神経痛、てんかん治療薬としてプレガバリン（リリカ）を発明した経歴を持ち、ノースウェスタン大学教授であり、NU-9を商業化しているスタートアップ企業、Akava Therapeuticsの創業者でもあります。アルツハイマー病の専門家であるクライン氏は、ノースウェスタン大学教授であり、現在臨床試験中のアルツハイマー病治療用モノクローナル抗体を有するAcumen Pharmaceuticalsの共同創業者でもあります。
神経変性疾患の患者では、ミスフォールドしたタンパク質が脳細胞内に凝集します。このミスフォールドしたタンパク質の蓄積は毒性を引き起こし、正常な脳機能を阻害し、最終的には脳細胞の死滅につながります。ミスフォールドしたSOD1タンパク質はALSを引き起こしますが、ミスフォールドしたアミロイドβオリゴマーはアルツハイマー病を引き起こします。
これらの本来良いタンパク質が凝集すると蓄積し、細胞、近隣の細胞、そしてシナプスに付着します。それが脳機能障害を引き起こし、最終的には脳細胞の死につながります。
シルバーマン氏の共同研究者であるオズディンラー氏は以前、NU-9が2つの無関係な変異タンパク質によって引き起こされるタンパク質凝集塊を細胞が除去し、ALSの動物モデルのニューロン機能を回復させるのを助けることを発見しました。シルバーマン氏とクライン氏は、NU-9がアルツハイマー病にも同様の作用を持つかどうかを調べたいと考えていました。
新たな研究を行うために、研究チームは小型動物モデルのニューロン培養から着手しました。ある実験では、これらの細胞にアミロイドβの一種を添加しました。アミロイドβオリゴマーは急速に形成され、細胞に付着しました。別の実験では、アミロイドβを添加する前に、細胞をNU-9で処理しました。NU-9は、細胞内および樹状突起に沿ったタンパク質の蓄積量を減少させました。処理した細胞からNU-9を除去した後も、この薬剤は持続的な保護効果を示しました。
マウスでの有望な結果と炎症の軽減
NU-9が細胞培養で効果を示した後、研究チームは動物モデルでその有効性を検証しました。アルツハイマー病のマウスモデルにNU-9を経口投与したところ、記憶テストの成績が向上しました。さらに、NU-9はアミロイドβオリゴマーの蓄積を抑制し、脳に多大な損傷をもたらす神経炎症の影響も抑制しました。
NU-9は細胞内で形成されるアミロイドβオリゴマーの蓄積を特異的に阻害しますが、細胞外でのこれらのタンパク質の形成は阻害しないことが分かりました。これは、NU-9が細胞内で有害なタンパク質クラスターの形成を防ぐプロセスに作用している可能性を示唆しています。
研究者らは、この薬が細胞の主要なリサイクルセンターの一つであるリソソームと、カテプシンBと呼ばれる酵素に依存していることを発見しました。アルツハイマー病では、このリサイクルシステムが破綻し、アミロイドβが蓄積します。NU-9はアミロイドβタンパク質をリソソームへ移動させ、カテプシンBがタンパク質の凝集体を分解するのを助ける可能性があります。
細胞にとって役に立たないジャンクやその他の成分を集め、分解して除去するのはリソソームとプロテアソームの２つです。彼らはNU-9の作用に関与しているのはリソソームで、プロテアソームは全く関与していないことを発見しました。しかし、リソソームを活性化させるためにNU-9が何に結合するのか、正確にはまだ解明できていません。
結果は有望ではあるものの、研究者たちはまだ道のりは長いと述べている。クライン氏は、動物モデルを用いたより厳密な記憶力試験の必要性を強調している。シルバーマン氏は、この化合物をさらに改良し、より効果的なものにすることを目指している。
研究チームはまた、パーキンソン病やハンチントン病などの他の神経変性疾患におけるNU-9の有効性についても調査する予定です。
とシルバーマン氏は、「これまで長い間、神経変性疾患はそれぞれ全く異なる疾患であると考えられてきましたが、私たちの研究結果は、共通のメカニズムがそれらを結びつけている可能性を示唆しています。この発見は、NU-9のように、細胞への重大な損傷が始まる前の段階で複数の変性疾患を制御できる可能性のある、新たな治療化合物ファミリーへの道を開くものです。」と話している。
ヒット化合物からNU-9への道筋
元論文のタイトルは、”Inhibition of amyloid beta oligomer accumulation by NU-9: A unifying mechanism for the treatment of neurodegenerative diseases（NU-9によるアミロイドβオリゴマー蓄積抑制：神経変性疾患治療のための統一的メカニズム）”です（論文をみる）。
NU-9は低分子で経口投与可能です。本当にヒトのいろいろな病気に有効ならとても素晴らしい話です。
コメント