体重減少の維持を目的としたオルフォルグリプロン(orforglipron)

1日1回のオルフォルグリプロンは、セマグルチドまたはチルゼパチド投与後の体重減少を維持するのに役立ちます。
以下は、記事の抜粋です。

注射によるインクレチン療法で大幅な減量に成功した参加者は、1日1回の経口オルフォルグリプロン投与により、減量効果の多くを維持することができた。これは、注射を中止した人にとって、減量効果を維持するための選択肢となる可能性を示している。

本研究では、注射剤による治療後の体重維持におけるオルフォルグリプロンの安全性と有効性を研究者らが評価した。SURMOUNT-5試験では、肥満または肥満関連合併症を伴うBMIが27 kg/m²以上の成人（ただし糖尿病は除く）が、72週間にわたりセマグルチドまたはチルゼパチドを投与された。本試験、すなわちATTAIN-MAINTAIN試験では、SURMOUNT-5試験の参加者を無作為にオルフォルグリプロンまたはプラセボを1日1回投与する群に割り付けた。

SURMOUNT-5試験では、参加者は最終投与から14日以内に12mgのオルフォルグリプロンまたはプラセボの投与を開始しました。オルフォルグリプロンの投与量は、最大耐用量（MTD）または36mgに達するまで4週間ごとに増量され、52週間の試験終了まで継続されました。本試験の主要評価項目は、SURMOUNT-5試験の60～72週目に体重変化が5%未満、すなわち体重が横ばい状態となった被験者における体重減少の維持率でした。

減量維持試験の結果
この試験では、SURMOUNT-5試験から、チルゼパチド投与群205名（コホート1）とセマグルチド投与群171名（コホート2）をオルフォルグリプロンまたはプラセボ投与群に割り付けた。両コホートの参加者の平均年齢はほぼ同じ（約49歳）であった。被験者は主に白人（約74%）で女性（約65%）であった。平均BMIは、コホート1で31.2 kg/m2、コホート2で33.2 kg/m2であった。コホート1とコホート2の参加者のそれぞれ約77%と80%が試験治療を完了した。

第1コホートでは、体重が横ばい状態となった参加者のうち、オルフォルグリプロン投与群では約75%の減量効果が維持されたのに対し、プラセボ投与群では49%にとどまりました。さらに、第1コホートのオルフォルグリプロン投与群では43.7%がSURMOUNT-5試験で達成された減量効果の少なくとも80%を維持したのに対し、プラセボ投与群では16.4%でした。オルフォルグリプロン投与群では、糖化ヘモグロビン、脂質マーカー、インスリン値、空腹時血糖値などの心血管代謝リスク因子の減少も維持されました。

第2コホートでは、体重が横ばい状態となった参加者のうち、オルフォルグリプロン投与群では約79%の減量を維持したのに対し、プラセボ投与群では約38%にとどまりました。さらに、オルフォルグリプロン投与群の55%はSURMOUNT-5試験で達成された減量の少なくとも80%を維持したのに対し、プラセボ投与群では約7%でした。同様に、SURMOUNT-5試験で達成された心血管代謝リスク因子の減少も、オルフォルグリプロン投与群で維持されました。

両コホートの参加者の約4.8%～7.3%が、オルフォルグリプロンの副作用（AE）のために治療を中止しました。オルフォルグリプロンで最も多くみられた副作用は、悪心、下痢、嘔吐、便秘でした。副作用の重症度は、ほとんどが軽度から中等度でした。

オルフォルグリプロンによる肥満治療の意義
本研究では、肥満治療における注射剤から経口剤への非ペプチド性GLP-1受容体作動薬の切り替えについて評価した。オルフォルグリプロン投与群では、注射剤投与群で達成された臨床的に意義のある有意な体重減少が維持された。平均すると、オルフォルグリプロン投与群では、ATTAIN-MAINTAIN試験の0週目から52週目にかけて、コホート1で約5kg、コホート2で約1kgの体重減少が認められ、注射剤投与による以前の体重減少はほぼ維持された。これらの結果は、オルフォルグリプロンの過去の臨床試験データおよびGLP-1受容体作動薬全般に報告されている安全性プロファイルと一致していた。

全体として、2型糖尿病を伴わない肥満患者において、注射剤のセマグルチドまたはチルゼパチドによる減量後の体重変化を、1日1回経口投与のオルフォルグリプロンが最小限に抑えることが示された。したがって、注射剤による治療を中止した患者では、オルフォルグリプロンへの切り替えが減量維持に役立つ可能性がある。

元論文のタイトルは、”Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial（体重減少の維持を目的としたオルフォルグリプロン：二重盲検無作為化第3b相ATTAIN-MAINTAIN試験）”です（論文をみる）。

初めからオルフォルグリプロンではダメなのかとふと思いました。いずれにしても、セマグルチドまたはチルゼパチドの注射で初めて、うまく減量できたら1日1錠の経口のオルフォルグリプロンで維持するという方針もありそうです。