Ras阻害薬のリード化合物がインシリコ・スクリーニングにより発見されました

抗がん剤の有力候補発見=「全患者の2割に効果も」-神戸大
以下は、記事の抜粋です。


膵臓がんなど、多くのがんの原因になるたんぱく質の働きを抑える可能性がある物質を突き止めたと、神戸大の片岡教授らの研究グループが4月29日発表した。片岡教授は「研究が進めば、全てのがん患者の2割に有効な抗がん剤の開発につながる可能性がある」と話している。論文は米科学アカデミー紀要電子版に掲載される。

研究グループによると、「Ras」と呼ばれるたんぱく質は、大腸がん患者で40~50%、膵臓がん患者で60~90%、全がん患者では約2割で活性化し、重要ながんの原因物質の一つとされる。

抗がん剤は、がんを起こすたんぱく質表面の「ポケット」と呼ばれる構造と結合し、がん細胞の増殖を抑える。グループは2005年にRasのポケットを発見。今回、約4万種類の化合物を解析したところ、3つの物質がそれぞれRasのポケットに結合することを発見し、「Kobeファミリー化合物」と命名した。

マウスにヒトの大腸がん細胞を移植し、Kobeファミリーを投与したところ、がん細胞は投与しなかったマウスの約半分に縮小した。Kobeファミリーはいずれも有機化合物で生産も難しくなく、薬剤に応用しやすいと片岡教授らはみている。


元論文のタイトルは、”In silico discovery of small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras–effector interaction”です(論文をみる)。

RasはGTPと結合すると活性化型に、GDPと結合すると不活性型になります。Rasの上流にはSOSと呼ばれるRasに結合したGDPをGTPに交換する因子があります。さらにその上流にはEGFRなどのチロシンキナーゼがあります。また、Rasの下流にはRaf-MAPキナーゼ経路があります(下図)。

このチロシンキナーゼからMAPキナーゼにいたる経路は、細胞増殖を制御しており、この経路のどこかが異常に活性化されると細胞ががん化することが知られています。また、上記経路の中、チロシンキナーゼの阻害薬とRafの阻害薬は、既にいわゆる「分子標的薬」として臨床応用されており、それぞれ、慢性骨髄性白血病やメラノーマなどで著効を示すことがよく知られています。また、MEKやERKの阻害薬も抗がん剤としての効果が期待され、開発中です。

今回の報告で、新たにRasの阻害薬も抗がん剤としての可能性があることが示されました。Rasは分子量が小さく、上記のように薬物が結合するポケットが見つかっていませんでしたが、研究グループは構造解析に基づいてポケットを発見し、そこに結合する一群の薬物をデザインしました。これらの薬物をKobeファミリーとよんでいるようです。このポケットに働く薬物の中から、臨床で使える薬物が得られるかどうかが今後の成功のカギだと思います。

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