細胞外マトリックスプロテアーゼMMP-1が結核の病状を悪化させる:薬物標的としての可能性

結核治療薬の実現に大きな一歩、「悪玉」酵素を特定

以下は、記事の抜粋です。


結核菌に肺組織の破壊を働きかける酵素を特定したとする論文が、25日の米医学誌Journal of Clinical Investigationに発表された。

結核は感染力が強く、死者は年間約200万人にのぼる。英Imperial College Londonなど米英の研究チームは、結核菌と肺内の酵素MMP-1の増加との関連性を見いだし、肺組織の破壊をもたらしているのがこのMMP-1であると特定した。

研究チームが、結核菌に感染させたヒト細胞に既存のMMP-1阻害剤「Ro32-3555」を適用させてみると、結核菌におけるMMP-1の活動を抑制できることが分かった。

MMP阻害剤は関節炎の治療薬として1990年代に活発に開発され、一部はがんの治療薬としても期待された。人体への安全性は臨床試験で実証済みだ。論文は、こうしたMMP阻害剤が結核による肺損傷を防ぐことができるのか、大規模な実験を行って確認する必要があるとしている。


元論文のタイトルは、”MMP-1 drives immunopathology in human tuberculosis and transgenic mice”です(論文をみる)。

結核菌が肺組織を破壊することは良く知られていますが、そのメカニズムは不明でした。研究者らは、結核菌感染者の痰と気管支洗浄液を調べたところ、MMP-1という酵素が増加していることを発見しました。また、ヒト単球培養細胞に結核菌を感染させるとMMP-1の発現が特異的に上昇し、その活性はRo32-3555によって阻害されました。

興味深いことに、マウスの肺にはMMP-1ホモログは発現しておらず、結核菌の感染は肺組織の破壊を伴わないそうです。そこで、ヒトMMP-1を肺に発現するトランスジェニックマウスを作って結核菌を感染させたところ、みごとに肺組織の破壊がおこったそうです。

MMP-1は他のMMP(Matrix Metalloproteinase)と異なり、コラーゲンを分解する活性があり、研究者らはこの活性が肺組織の破壊と関連すると考えています。さらに、p-アミノサリチル酸(PAS)にはマクロファージからのMMP-1の分泌を抑制する作用があるので、この60年来用いられている抗結核薬は、肺組織の破壊を抑制して効果を発揮しているのかもしれないと推測しています。

しかし、マウスにRo32-3555を投与して肺組織の破壊が抑制されるという結果が論文には示されていませんので、まだ何か問題があるのかもしれません。

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