マップキナーゼの抑制的制御因子がうつ病的行動の原因である?

うつ病発症の原因遺伝子を特定か、米エール大

以下は、記事の抜粋です。


うつ病を発症するメカニズムにおいて重要な役割を担っているとみられる遺伝子を突き止めたと、米エール大の研究チームが10月17日、英医学誌「Nature Medicine」に発表した。新薬開発につながる可能性に期待が寄せられている。

研究チームは、うつ病と診断された後に死亡した21人の遺伝子と健康な18人の遺伝子とを比較して、「MKP-1」と呼ばれるこの遺伝子を突き止めた。論文によるとMKP-1は、神経細胞の生存と機能に不可欠な脳内化学物質「MAPK」のカスケードを遮断する役割を果たしているという。

研究では、MKP-1を不活性化させたノックアウトマウスを作り、うつ病とMAPKの関連性を調べた。すると、MKP-1ノックアウトマウスはストレスに対する回復力があったが、MKP-1を持つマウスはストレスに対してうつ病に似た症状を引き起こした。このマウスに抗うつ剤を処方したところ、症状は緩和したという。

論文主筆者のRonald Duman教授は、「(MKP-1によるカスケード遮断が)うつ病の原因となる神経伝達異常の主原因か、少なくとも大きな要因である可能性が高い」と結論付けた。エール大学は、今回の発見により「MKP-1が、とりわけ治療の効かないうつ病に対する新薬のターゲット候補になったといえる」と声明で述べている。


元論文のタイトルは、”A negative regulator of MAP kinase causes depressive behavior”です(論文要約をみる)。

うつ病(major depressive disorder (MDD))患者とマッチド・コントロール者の死後脳において、ゲノムワイドな発現プロファイルを比較したところ、MDD脳では海馬のいくつかの領域でmitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase-1 (MKP-1)の発現が2倍以上に増加していたという報告です。

また、ラットを用いた動物実験(chronic unpredictable stress (CUS)モデル)でもMKP-1 mRNAの増加が認められ、抗うつ薬fluoxetineの投与で増加が抑制されました。また、ウィルスベクターを用いて海馬の歯状回という領域でMKP-1を過剰発現すると、ショ糖嗜好性の低下や逃避の失敗などのCUSによって生じる行動が認められました。さらに、MKP-1ノックアウトマウスは、CUSに対して耐性を示しました。

本論文で主なテーマとなっているマップキナーゼ経路は、がん遺伝子rasの下流にあって、RAF (MAPKKK)、MEK1/2 (MAPKK)、ERK1/2 (MAPK)からなるリン酸化カスケードがその中心とされています。MEK1/2は、上流のRAFによってリン酸化・活性化されると、ERK1/2の2つのアミノ酸(チロシンとトレオニン)をリン酸化してERKを活性化します。

MKP-1は、MEK1/2の逆反応、即ちリン酸化されたERK1/2の2つのアミノ酸(チロシンとトレオニン)からリンをはずす反応を触媒することでマップキナーゼ経路を抑制します。

うつ病に対する新薬のターゲット候補だということですが、上の説明から明らかなように、MKP-1の阻害薬ができたとしてそれを投与すると、がん細胞の多くで活性化されているマップキナーゼ経路が活性化されます。

しかし、最初にMKP-1ノックアウトマウスが報告されてから5年以上が経ちますが、発がんについての報告はないので、MKP-1抑制による発がんの心配はあまりないのかも知れません。薬のできるのを楽しみに待ちたいと思います。

ところで、この論文の最後に以下のような記載がありました。

Although kinases have received more attention in the control of biological processes, the enzymatic power of phosphatases is much greater (100 to 1,000 times), because dephosphorylation is a direct and more efficient process than phosphorylation.

確かにそうかもしれません。脱リン酸化酵素の阻害薬である免疫抑制薬は、とてもよく効きます。

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